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NGS助力乳腺癌进入后精准治疗时代

来源:瑞e声 i医时空 2022-06-12

近年来NGS(二代测序)在肿瘤领域的应用越来越广泛,从肿瘤的发生发展的探索到肿瘤患者个体化用药指导都可看到NGS的身影,那么NGS在乳腺癌领域又有怎样的作用?它如何指导各亚型乳腺癌精准治疗?未来在乳腺癌领域又有怎样的发展前景?下面就让我们跟随陆军特色医学中心(大坪医院)徐琰教授一起走进NGS指导下的乳腺癌后精准治疗时代。Z9B帝国网站管理系统

引言

21世纪初,基因组学与遗传学的发展将乳腺癌认知带入分子水平。靶向治疗兴起,精准治疗时代到来,但此时的靶向治疗仍局限于乳腺癌分子分型1。近年来,基因检测技术及靶向、免疫治疗药物发展迅速,乳腺癌治疗进入基因检测指导下的“后精准治疗时代”。Z9B帝国网站管理系统

NGS为一种成本低、速度快、通量高的基因检测技术2,3。现已用于遗传性乳腺癌筛查、乳腺癌复发风险评估、耐药机制探索以及晚期治疗方案指导等方面。通过NGS可获取患者基因组信息,并与分子分型相结合,为患者制定更精准的治疗方案。Z9B帝国网站管理系统

NGS指导下的乳腺癌后精准治疗时代

乳腺癌的发生发展受多条信号通路调控,研究显示80%的乳腺癌患者至少存在一种基因突变4,常见突变包括HER2、ESR1、AKT、PIK3CA、BRCA基因及FGFR通路/CDK通路相关突变等。不同分子亚型乳腺癌基因突变特征不同5,如TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变在HR+HER2-乳腺癌中少见,但在其他亚型中常见;PIK3CA突变在HER2+乳腺癌中常见,TNBC中少见。NGS检测可指导乳腺癌个体化治疗,促进乳腺癌精准治疗的发展6Z9B帝国网站管理系统

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图 1Z9B帝国网站管理系统

NGS指导HER2+乳腺癌患者精准治疗

HER2+乳腺癌是一类侵袭性较强,预后较差的乳腺癌亚型。曲妥珠单抗的出现改善了此类患者预后。但仍有30%早期患者出现复发或死亡7,50%患者晚期一线治疗后一年半内复发8。近年小分子TKI(如吡咯替尼奈拉替尼等)的出现为HER2+乳腺癌患者提供了更多选择,但抗HER2治疗原发性与继发性耐药、不同药物精准获益人群问题仍有待探索,NGS检测无疑为这些问题的解决提供了便捷有效的手段与方法。Z9B帝国网站管理系统

1.NGS检测助力发现抗HER2治疗耐药突变

APHINITY研究显示PIK3CA和PI3K通路突变均增加HER2+乳腺癌复发风险9,TP53、PIK3CA、mTOR 、PTEN突变与曲妥珠单抗耐药相关10。ctDNA动态监测发现吡咯替尼原发性耐药HER2+乳腺癌患者存在ERBB2扩增(66.7%)、TP53突变(50.0%)、PI3K/mTOR通路突变(50.0%)等突变11,吡咯替尼联合化疗可克服耐药12Z9B帝国网站管理系统

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一项针对ERBB2突变晚期乳腺癌的前瞻性、单臂Ⅱ期研究显示13,ERBB2突变可能是HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药的生物标志物(ERBB2突变型 vs. 野生型mPFS,4.7m vs. 11.0m;图2),同时ERBB2突变HER2+转移性乳腺癌可能受益于吡咯替尼治疗(mPFS 4.7m;ORR 40.0%;CBR 60%),且ECD和TKI区域都有获益(图3)。此外,FUTURE研究显示HER2基因突变TNBC接受吡咯替尼+卡培他滨治疗可实现获益,虽然该亚组仅2例患者,但均实现ORR与DCR14的获益。Z9B帝国网站管理系统

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图 2Z9B帝国网站管理系统

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图 3Z9B帝国网站管理系统

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2.NGS检测精准筛选高风险患者助力辅助治疗优化升阶

在临床前模型中,HER3突变可致癌且为配体非依赖性。通过全外显子组测序发现一例HER3突变HER2-肝转移乳腺癌患者,并给予曲妥珠单抗+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼双重抗HER2治疗,2周后达完全代谢缓解,8周后影像学完全缓解,切除肝转移病灶并行双重抗HER2治疗后40周无疾病进展。该病例提示HER3突变或可成为升阶抗HER2治疗的生物标志物15Z9B帝国网站管理系统

3.NGS检测精准预测预后

一项利用ctDNA动态监测HER2+ MBC患者预后并追踪其耐药性的研究结果显示11,血液中持续HER2扩增、耐药相关基因(TP53、PIK3CA、mTOR等)突变率增加≥20%可能提示患者对抗HER2治疗耐药。较CT,ctDNA动态监测技术敏感性达85.7%,特异性为55.0%,一致性达82.1%。另一项前瞻性临床研究还证实血液ctDNA检测结果预测吡咯替尼治疗的预后效果优于组织检测(P=0.013 vs. 0.474)16Z9B帝国网站管理系统

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另一项研究通过ctDNA来评估肿瘤异质性并预测转移性乳腺癌治疗缓解状况,研究对接受吡咯替尼治疗的37例HER2+转移性乳腺癌患者进行ctDNA分析,结果显示肿瘤异质性高的患者预后显著较差(PFS:30 vs. 60周;HR=2.9;P=0.02);且TP53/PIK3CA/mTOR主干突变较分支突变或基线无突变患者预后显著较差(PFS:7.8 vs. 27.4周;见图4,5)。而且分析显示mTBI与CT检测的肿瘤大小呈正相关(见图6)17Z9B帝国网站管理系统

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图 4Z9B帝国网站管理系统

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图 5Z9B帝国网站管理系统

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图 6Z9B帝国网站管理系统

 

NGS指导HR+/HER2-乳腺癌患者精准治疗

HR+/HER2-是预后较好的一类乳腺癌,但此类患者面临内分泌治疗耐药问题。对此,指南推荐HR+/HER2-患者晚期一线可选CDK4/6i联合内分泌治疗18,尽管治疗客观有效率超50%,但部分患者仍不能从该治疗方案中获益,因此需明确治疗优选人群提高获益率。已有研究显示,通过NGS检测或可指导HR+/HER2-患者接受更精准的治疗。Z9B帝国网站管理系统

HR+患者最常见单核苷酸变异(SNV)为PIK3CA、ESR1和TP53突变。不同人种、不同绝经状态HR+乳腺癌基因变异情况也存在显著差异19。CDK4/6抑制剂耐药/获益人群探索性分析发现,RB1和FAT1突变较无突变患者PFS明显降低(mPFS 3.6m vs. 10.1m,P=0.00041)20Z9B帝国网站管理系统

PADA-1研究显示21,基线ESR1突变 vs. 无突变患者晚期一线接受Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利联合AI治疗PFS更短 (11.0m vs. 26.7m;HR=2.3 95%CI, [1.5-3.6])。该研究结果支持对拟行一线AI为基础治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌行ESR1突变筛查。Z9B帝国网站管理系统

MONALEESA系列研究通过NGS评估患者基线ctDNA中557个靶基因22, 发现FRS2、MDM2、PRKCA、AKTE_17k,BRCA1/2、ERBB与瑞博西林联合ET治疗PFS改善相关,是疗效相关的潜在敏感性基因;而CHD4、CDKN2A/2B/2C、ATM可能是瑞博西林联合ET治疗耐药相关基因。Z9B帝国网站管理系统

总之,HR+/HER2-晚期乳腺癌患者行NGS检测并结合预后信息可对CDK4/6i的疗效进行分层,从而找出获益/耐药患者。不仅如此,未来或可通过NGS筛选可能从免疫治疗中获益的HR+/HER2-乳腺癌患者,NCT02779751研究初步探索了Abemaciclib联合帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌和HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性,精准获益人群有待进一步筛选23Z9B帝国网站管理系统

NGS指导TNBC患者精准治疗

TNBC为乳腺癌中预后最差的一类,治疗仍以化疗为主,尽管免疫治疗已在TNBC中崭露头角,但相比其他类型乳腺癌,实现精准治疗任重而道远,但NGS或可让TNBC精准治疗向前迈进一大步。Z9B帝国网站管理系统

TNBC潜在治疗靶点包括PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2等,TMB也可预测免疫治疗疗效。KEYNOTE158研究显示24TMB-H实体瘤可从免疫治疗中获益。TMB-H较TMB-L mTNBC患者免疫治疗PFS显著延长(P=0.034)25。LOTUS II期研究评估了AKT抑制剂Ipatasertib+紫杉醇 vs. 安慰剂+紫杉醇在TNBC中的疗效,并采用NGS和IHC检测PIK3CA/AKT1/PTEN突变。研究结果显示,PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者可从AKT抑制剂中获益(P=0.041;HR=0.44 [95%CI, 0.20-0.99]),NGS相较IHC能更全面地发现通路相关突变26Z9B帝国网站管理系统

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10428例乳腺癌患者NGS检测发现整体人群BRAF突变率为1.3%,而TNBC患者BRAF突变率高达55%27。1例58岁女性肝转移晚期TNBC患者,经NGS检测发现携带BRAF V600E突变。接受曲美替尼治疗后,影像学结果显示肿瘤体积减少34.88%,部分缓解持续时间达11个月(图7)。研究提示BRAF热点突变检测或可为TNBC患者带来新的治疗机会。Z9B帝国网站管理系统

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图 7Z9B帝国网站管理系统

另外,MET扩增在乳腺癌中发生率较低(0.86%),但MET高表达与PFS较短相关28。一项病例报告显示MET扩增乳腺癌或可获益于克唑替尼。患者为40岁女性晚期TNBC,化疗后行乳房切除术,4个月后疾病进展且出现肺部转移,卡培他滨化疗期间疾病快速进展。NGS检测提示存在MET扩增但无BRCA突变,后患者接受克唑替尼治疗,随访显示患者胸痛及呼吸困难症状消失,治疗第10周影像学评估显示腹部、盆骨及胸部病灶达到完全缓解(图8),治疗第22周影像学评估显示缓解持续。Z9B帝国网站管理系统

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图 8Z9B帝国网站管理系统

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NGS独立指导乳腺癌精准治疗

NGS还可独立指导精准治疗。NCCN指南建议所有晚期乳腺癌患者行gBRCA1/2基因检测,虽然目前FDA仅批准奥拉帕利与Talazoparib治疗HER2-乳腺癌,但NCCN专家组依然推荐携带gBRCA1/2突变患者均可考虑接受PARP抑制剂治疗18。NTRK融合广泛存在于儿童和成人恶性肿瘤中。恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤的I/II期研究显示29,包括乳腺癌在内的多种肿瘤病灶体积减小(图9),12.9个月随访显示ORR达57%。Z9B帝国网站管理系统

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图 9Z9B帝国网站管理系统

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结语

现已有多种针对突变基因的靶向药物上市,如针对PIK3CA突变的选择性PI3K抑制剂Alpelisib,针对AKT/mTOR通路突变的AKT抑制剂Ipatasertib/mTOR抑制剂依维莫司,针对gBRCA突变的奥拉帕利尼拉帕利等。NGS检测对临床治疗的意义越来越受到肯定。期待未来有更多针对其他基因突变(如HER2/3突变、MET扩增、BRAF突变等)的靶向药物获批,为乳腺癌患者提供更多治疗机会。Z9B帝国网站管理系统

随着乳腺癌分子分型越来越精细,靶向药物的精准性也越来越高。NGS检测可提供更多的基因信息,帮助患者制定更精准的治疗方案。同时,NGS在患者疗效检测、预后评估及耐药机制探索等方面也发挥着越来越重要的作用。随着NGS检测费用的下降、伦理问题的改善以及临床经验的不断丰富,相信NGS在乳腺癌诊疗中应用会越来越广泛。Z9B帝国网站管理系统

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